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12月14日，我校东北亚中医药研究院杨洪梅研究员在国际顶级期刊《ScienceAdvances》上，在线发表题为“Mechanisticinsightintofemalepredomi-nanceinAlzheimer’sdiseasebasedonaberrantproteinS-ni-trosylationofC3”的阿尔茨海默病研究成果。该成果在女性更易患阿尔茨海默病的致病机制方面取得了重要进展。杨洪梅为该论文第一作者，美国麻省理工学院SteveR.Tannenbaum教授和美国Scripps研究所StuartA.Lip-ton教授为共同通讯作者，我校为第一作者单位。这是我校建校以来首篇作为第一作者单位在《ScienceAdvances》上发表论文，实现了CNS子刊零的突破。

杨洪梅于2012年获中科院长春应化所博士学位，2017年进入美国麻省理工学院生物工程系开展博士后研究，现任我校东北亚中医药研究院针灸研究所所长、研究员、硕士生导师，专注于从事神经系统疾病的致病机制与药物和针灸干预研究。

阿尔茨海默病（Alzheimer’sDisease，AD，老年性痴呆）是最常见的痴呆类型，是一种发病机制尚未阐明的神经退行性疾病，临床上缺少有效的治疗手段。流行病学调查显示，女性AD患者数量为男性AD患者的2倍，导致此现象的原因一直不明确。此次研究首次揭示补体C3（ComplementC3）过度的巯基亚硝基化（S-nitros(yl)a-tionSNO）是女性比男性更容易患AD的重要原因，并证实了与b-雌二醇水平下降相关的SNO-C3导致了小胶质细胞对突触的吞噬增强，从而突触丢失，认知功能下降。这一发现可能有助于开发治疗痴呆症的新药，从而恢复大脑中C3的SNO水平。

近年来，蛋白质巯基亚硝基化在AD中的作用受到越来越多的关注，非典型的转亚硝基化级联反应导致阿尔茨海默病中的突触丢失（Science,2020），但其在性别方面的差异尚不清楚。在此次研究中，研究人员首先利用改进的SNOTRAP技术对年龄相符的男性和女性AD患者的大脑皮质（n=40）进行了SNO蛋白质组学研究，发现与AD相关的通路和GO生物过程相关的SNO蛋白质被富集了。通过label-free定量分析发现SNO-C3（C720）在女性AD组中的富集倍数为34.2，而在男性AD组中的富集倍数仅为5.6，表现出了性别差异。

进一步利用WB实验证实SNO-C3在AD大脑皮质中确实是高表达的；通过把C3蛋白720位的C突变为A（丙氨酸）后，无论是通过加入NO供体GSNO还是加入NO合酶，巯基亚硝基化水平均降低，证实了C3发生巯基亚硝基化的位点为720位；在模型细胞人类诱导的多能干细胞衍生的小胶质细胞中，纳摩级的b-雌二醇可以抑制寡聚淀粉样蛋白b和a突触核蛋白诱导的C3的巯基亚硝基化；使用pHrodoTMRed亲和素荧光pH值敏感探针，发现SNO-C3增加了小胶质细胞对突触的吞噬作用。

此次研究明确了b-雌二醇可以降低C3的巯基亚硝基化水平，潜在保护绝经前期的女性不发生C3的异常SNO化。绝经后，雌激素水平下降，C3被过度巯基亚硝基化，潜在解释了相对于男性，老化可能是女性的一个患AD病的危险因素。进一步揭示了过度SNO化的C3导致了小胶质细胞对突触的吞噬增强，从而突触丢失，认知功能下降。这些研究结果为发现预防/治疗AD的药物提供了一个新的角度，同时此次研究中建立的技术方法，也为深入研究其他神经系统疾病的致病机制以及干预奠定了坚实基础。

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